Molekularpathologische Analysen beim Colon-Karzinom
Karzinom ist nicht gleich Karzinom. Dies ist im Prinzip eine triviale Aussage, die den Pathologen schon lange bekannt ist. Seit man aber seit ungefähr 30 Jahren Labormethoden zur Verfügung hat, mit denen man effektiv die molekulargenetischen Grundlagen eines Tumors untersuchen kann, hat sich herausgestellt, dass die Unterschiede eher noch größer sind, als man ursprünglich gedacht hat. Heute wissen wir, dass es DAS Mittel gegen DEN Krebs vermutlich nie geben wird, da es DEN Krebs nicht gibt, sondern ganz viele verschiedene Typen. Selbst, wenn man nur das kolorektale Karzinom (Krebs des Dick- oder Enddarms) allein betrachtet, stellt man fest, dass man es auf molekularer Ebene mit vielen, sehr unterschiedlichen Typen zu tun hat. Über einige dieser Typen wissen wir noch sehr wenig, über andere wissen wir schon mehr und für – oder besser gegen – einige wenige Typen gibt es schon spezifische, zielgerichtete Medikamente. Leider hat sich aber auch sehr schnell herausgestellt, dass das spezifische Medikament nur wirkt, wenn es wirklich auf den richtigen, molekularen Typ des Karzinoms trifft. Das Medikament muss zum Karzinom passen, wie der Schlüssel zum Schloss, ansonsten kann es sogar Schaden anrichten. Daher werden bei uns Kolonkarzinome extensiv auf ihren molekularen Typ hin untersucht, damit der Patient am Ende die passende Therapie erhalten kann.
Die beim Kolonkarzinom bei weitem häufigsten, molekulargenetischen Veränderungen betreffen den EGFR (epidermal growth factor receptor) – Signalweg. Über diesen EGF-Rezeptor nimmt die Zelle Wachstumssignale auf. Die Signale werden in der Zelle von Molekül zu Molekül weitergereicht, wie in einer militärischen Befehlskette, bis sie am Ende im Zellkern, der Schaltzentrale der Zelle, ankommen und dort den Befehl „Wachsen und Vermehren“ ausgeben. In einer gesunden Zelle ist dieser Signalweg strickt reguliert: wenn kein Wachstum mehr benötigt wird, wird er abgeschaltet. In der Krebszelle ist diese Regulation auf die eine oder andere Art beschädigt, so dass die Zelle konstante Wachstumssignale erhält und sich unkontrolliert vermehrt. Die interessante Frage für Arzt und Patient ist jetzt: Wo genau kommen die kontinuierlichen Signale her? An welcher Stelle des Signalwegs ist der Schalter auf „AN“ stecken geblieben?
Die Grafik zeigt die relevanten Moleküle des EGFR-Signalwegs.
Die Zelle empfängt die Wachstumssignale am EGF-Rezeptor selbst. Dieser kann in Tumoren überaktiviert sein, z.B. durch Amplifikation oder Überexpression. In diesem Fall führt ein Zuviel des Rezeptors zu einer verstärkten Aufnahme von Wachstumssignalen in die Zelle und damit zu unkontrolliertem Wachstum und Vermehrung. Eine Blockade des Rezeptors mit Hilfe von spezifischen Medikamenten verhindert die Signalaufnahme und die Tumorzelle stirbt. Dieses Prinzip funktioniert allerdings nur dann, wenn der „Schuldige“ tatsächlich der EGF-Rezeptor selbst ist. In vielen Fällen ist allerdings stattdessen das Signalmolekül KRAS mutiert. Dieses leitet in der gesunden Zelle die Wachstumssignale vom EGFR weiter in Richtung Zellkern. Eine Mutation von KRAS führt zu dessen konstitutiver Aktivierung. Damit sendet das Molekül konstante Wachstumssignale aus, auch wenn es vorher gar keine empfangen hat. Damit hat es sich völlig von jedem Einfluss des EGFR befreit und eine Blockade des Rezeptors nützt überhaupt nichts. Die spezifischen EGFR-inhibierenden Medikamente helfen also dem Patienten nicht, ja sie schaden ihm sogar. Daher ist in diesem Fall eine Gabe von EGFR-Inhibitoren kontraindiziert. In selteneren Fällen kann NRAS die Aufgabe seines Verwandten KRAS bei der Signalweiterleitung übernehmen. Auch NRAS kann mutiert und damit konstitutiv aktiviert sein und auch hier helfen EGFR-inhibierende Medikamente nicht.
In sehr seltenen Fällen befindet sich die aktivierende Mutation noch einen Schritt weiter in der Signalkette und betrifft das BRAF-Molekül. Tumoren mit konstitutiv aktiviertem BRAF (und ohne Mikrosatelliten-Instabilität) sind generell sehr aggressiv. Es gibt Inhibitoren, die das mutierte BRAF-Molekül blockieren können, aber obwohl sie beim metastasierten Melanom eine hervorragende Wirkung zeigen sind diese sind im Kolonkarzinom nicht effektiv. Es scheint, als ob das mutierte, aber blockierte BRAF eine aktivierende Wirkung auf EGFR ausübt. Der Rezeptor sendet sein Wachstumssignal dann über andere Wege in die Zelle.
Insgesamt ist eine Therapie des kolorektalen Karzinoms mit EGFR-Inhibitoren also nur dann erfolgversprechend, wenn sowohl KRAS als auch NRAS unmutiert sind. Auch eine BRAF-Mutation ist vermutlich keine gute Grundlage für eine Therapie mit EGFR-Inhibitoren. Auf Grund der Seltenheit der BRAF-Mutation ist die die Datenlage hier allerdings nicht ganz so offensichtlich, wie bei KRAS und NRAS.
